相比欧美等国家，我国不少前列腺癌患者在确诊时已是中晚期，给治疗带来较大难度。ARAMIS研究、ARASENS研究数据的公布突显了达罗他胺在前列腺癌各阶段一线治疗中的基石地位。为提高泌尿肿瘤医生临床诊治水平，分享更多有关前列腺癌治疗的新进展，ccmtv邀请首都医科大学附属北京安贞医院王永兴主任、北京石景山医院王宽主任和山东大学齐鲁医院（青岛）王泽华医生就达罗他胺治疗前列腺癌的3个病例进行点评。 专家简介 王永兴 教授 首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科 医学博士 副主任医师 讲师 北京医学会泌尿外科分会数字学组委员 中国健促会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 北京医学会医疗事故鉴定专家委员会委员 现代泌尿外科杂志审稿专家 前列腺癌系列病例分享1-达罗他胺树立前列腺癌治疗“生存与生活质量并重”的典范 患者基本情况¹ ? 患者于71岁因血尿就诊，PSA 14.5 ng/ml，Gleason评分4+3=7，淋巴结转移概率<2%，诊断为预后不良中危前列腺癌 ? 给予ADT联合放疗方案，EBRT后近距离放射治疗，ADT使用亮丙瑞林；ADT治疗持续2年，PSA恢复正常，睾酮处于去势水平，停止ADT治疗 ? 患者在之后5年期间每6月监测PSA，期间PSA未超过1 ng/ml；在5年时监测PSA发现其升至12.8 ng/ml，CT、骨扫描未见转移，诊断为生化复发 ? 给予患者亮丙瑞林治疗，PSA降至1.2 ng/ml，6个月后快速升至10.6 ng/ml，9个月后上升至23.4 ng/ml，睾酮仍处去势水平，PET/CT未见转移，诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌 在接受初步治疗的局限性前列腺癌患者中，高达20%至30%的患者将经历生化复发，虽然ADT仍然是首选治疗方法，但大约10%到20%的患者会产生去势抵抗。约三分之一的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者在1年内出现转移，这一比例在3年内增加至80%。预防或延缓进展为转移性去势抵抗性前列腺癌 对延长患者生存和提高生活质量极为重要。 ARAMIS试验结果表明，与安慰剂相比，达罗他胺显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的无转移生存期（MFS）达32个月。其他疗效终点（OS、至疼痛进展时间、至首次进行化疗时间、SSE及无进展生存期）与QoL终点分析结果均显示，与安慰剂相比，接受达罗他胺治疗的患者都得到了显著的改善（图1）2。 大多数非转移性去势抵抗性前列腺癌患者没有与疾病相关的症状，这类患者的治疗目标侧重于生活质量。因此在ARi选择时尤其需要考虑药物不良反应对患者生活质量的影响。达罗他胺在安全性方面与安慰剂相似，特别与阿帕他胺和恩扎卢胺不同的是，达罗他胺治疗不会增加跌倒、骨折或癫痫的发生，因此FDA的达罗他胺标签不包括对脑血管或心血管事件、跌倒、骨折、癫痫发作的警告和预防措施。 专家简介 王 宽 教授 副主任医师 北京石景山医院泌尿外科 毕业于华西医科大学 毕业后先后在石景山医院呼吸内科 心内科 肾内科 消化内科 急诊内科 普外科 骨科及急诊外科从事临床工作9年余 2002年石景山医院泌尿外科成立后固定在泌尿外科工作 前列腺癌系列病例分享2-ADT最佳搭档达罗他胺为非转移阶段前列腺癌患者提供更优选择 患者基本情况 3 非转移性去势抵抗性前列腺癌是极易被忽视的一个群体，多数患者会错失早诊早治的宝贵机会，进展为转移性去势抵抗性前列腺癌 。目前，包括达罗他胺在内的新型ARi是非转移性去势抵抗性前列腺癌的标准治疗药物。ARAMIS研究表明，达罗他胺+ADT治疗显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌患者MFS至40.4个月，相较于安慰剂组18.4个月的结果，提升超过一倍以上。中位随访29个月，达罗他胺与安慰剂相比死亡风险降低31%（图2）2。 本病例选择达罗他胺而非其他ARi是基于以下考量：患者患有高血压（不想加剧高血压），希望避免服用任何剂量的糖皮质激素，以及患者作为一名音乐家，希望尽可能保持精神上的敏锐。主治医生担心其他疗法可能会加重患者的高血压或导致智力损害。 最后需要指出的是，本病例是在PSA上升至4.1 ng/ml时予以治疗，而2022新版CSCO前列腺癌诊疗指南已将PSA进展的阈值由2 ng/ml下调至1 ng/ml，这对尽早启动非转移性去势抵抗性前列腺癌治疗、延缓进展为转移性去势抵抗性前列腺癌具有积极的意义。 专家简介 王泽华 教授 山东大学齐鲁医院（青岛） 主治医师 青岛大学医学院临床医学七年制毕业 博士就读于山东大学 山东省医师协会泌尿外科分会微创学组委员 山东省医师协会器官移植分会委员 青岛市抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会委员 青岛市医学会泌尿外科分会感染与尿控学组委员 前列腺癌系列病例分享3-达罗他胺三联方案是唯一获批与多西他赛相比显著降低死亡风险的新型ARi ? 2021年，患者55岁，因排尿困难就诊，PSA 43.21 ng/ml，Gleason评分9，高危局部进展期。传统影像未见转移，PSMA-PET/CT显示转移性扩散，诊断为转移性激素敏感性前列腺癌。2022年1月给予ADT（relugolix）+多西他赛治疗 ? 治疗1月内，PSA降至6.93 ng/ml，于2022年3月1日在原治疗方案基础上联用达罗他胺 ? 2022年3月11日，PSA降低至1.93 ng/ml，5月2日降至0.45 ng/ml ? 2022年4月进行的MRI显示，与2022年1月相比情况有所改善 ? 在即将到来的访视中，患者和医生将讨论治疗原发肿瘤的选择 专家点评 癌症是一系列基因变化的集合，肿瘤生长的时间越长，积累的基因异质性就越多，对治疗的反应就越小，早期强化治疗会带来更好的结果，这一原则同样适用于转移性前列腺癌。此病例在医患共同决策时希望采取更为积极的治疗，加之治疗期间ARASENS研究已显示出显著的生存获益，达罗他胺+ADT+多西他赛组患者较安慰剂对照组死亡风险下降32%，4年生存率则提高12%（图3）5，因此将后续治疗方案调整为达罗他胺三联治疗。 新型ARi的临床研究大多以总生存期等指标为终点，而患者的疾病症状改善、治疗期间生活质量等方面尚未得到充分重视，临床治疗需要更多从患者角度出发，选择理想的治疗方案。ARASENS研究显示，与安慰剂联合治疗组相比，达罗他胺联合治疗组显著延迟了至疼痛进展的时间（NE vs. 27.5个月，HR 0.79，95%CI 0.66-0.95; P=0.01）。值得一提的是ARASENS研究同步纳入中国患者超过200例，使研究结果更加符合中国临床实践。 参考文献： 1.Lowentritt BH. Clin Adv Hematol Oncol. 2022 Jan;20 Suppl 1(1):1-8. 2.Smith MR, et al. Eur J Cancer. 2021 Sep;154:138-146. 3.Landau DA. Clin Adv Hematol Oncol. 2022 Jun;20 Suppl 10(6):1-8. 4.Crawford ED. et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2022 Jul;20 Suppl 14(7):1-8. 5.Smith MR, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142. 6.2022;386(12):1132-1142.
图1 以FACT-P的前列腺癌子集得分评估两组治疗维持患者生活质量情况
图2 ARAMIS研究两治疗组患者总生存率
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